HAIC是老技术还是新方法——理性看待肝动脉灌注

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文章来源:《介入放射学杂志》,2022,31:2-8

作者：赵东旭，张磊，姜小庆，史逸恺，颜志平，倪才方

目前，原发性肝癌是我国第4位常见恶性肿瘤和第2位肿瘤致死原因［1］。由于其隐匿性强，多数患者确诊时已达中晚期，失去手术根除治疗的机会。自1983年Yamada等［2］首次报道经导管动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）治疗肝癌以来，TACE已成为全球范围内中期肝癌（BCLCB期）的标准治疗方法［3-9］。我国发布的《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》［10］将TACE治疗范围定义为ⅠB期至ⅢB期患者。TACE作为一种姑息性治疗手段，尚存在一定的局限性，主要包括肿瘤完全坏死率低、术后复发率高，另外由于中晚期肝癌的异质性强，远期疗效仍不理想［11-13］。因此，临床迫切需要对中晚期肝癌有更好的治疗策略，如不断优化的TACE局部治疗方法，靶向治疗和免疫治疗。近几年，肝动脉灌注化疗（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）逐渐受到关注与重视，有研究得出在适合TACE治疗范围内的中晚期肝癌人群中，HAIC的疗效优于TACE的结论［14-15］。为此，本文回顾了HAIC和TACE治疗的历史，以及其分别在肝癌治疗中的作用与地位，我国目前在HAIC治疗中所存在的弊端等；此外，对TACE治疗肝癌所存在的一些争议以及操作规范化等问题进行了阐述，以期推进肝癌局部治疗的规范化，提高肝癌介入治疗的效果。

1 HAIC的历史与现状

HAIC是经导管动脉灌注化疗（transcatheterartery infusion，TAI）的演变而来，是TAI在肝脏恶性肿瘤方面的应用，即通过经皮穿刺置管于靶（肝）动脉进行长时间持续性灌注化疗药物，其相较于全身静脉化疗而言，提高了局部药物浓度和肿瘤对药物的摄取率，并将全身毒性降至最低［16-17］。HAIC的概念最初由日本学者提出，最先用于治疗结直肠癌肝转移患者，随后在治疗其他恶性肿瘤中也取得满意的效果［17］。早在1961年就有学者使用股动脉穿刺置管或胃网膜右动脉切开置管灌注化疗药物治疗原发性肝癌［18］。随后在1974年，有学者提出通过手术方式直接将导管插入肝动脉或经肱动脉逆行插管至肝动脉，并体外连接便携式泵进行持续性氟尿嘧啶化疗［19］。

从20世纪90年代开始TACE在临床广泛应用，其治疗效果令人满意。TACE取得肯定疗效的原因主要在于其栓塞的作用，药物的相对作用十分有限。一项对2005年以前原发性肝癌系统性化疗的10项RCT回顾性分析显示，肝癌系统性化疗无生存获益［20］。尽管2005年后又进行了多项关于原发性肝癌系统性化疗的Ⅲ期临床研究，但结果大多是失败的［21-22］。迈入21世纪后，肿瘤的治疗已进入分子靶向治疗新时代。2007年，SHARP试验显示索拉菲尼疗效优于单纯安慰剂（生存期为10.7个月比7.9个月）［23］，由此确立了首个系统治疗肝癌的一线靶向药物。2017年，REFLECT全球开放性Ⅲ期RCT证明了仑伐替尼的疗效［24］，成为又一个治疗晚期肝癌的一线靶向药物。最近，IMBrave150试验证明了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的靶免治疗方案在晚期肝癌的可行性［25］，其中中国亚组分析显示生存期超过24个月。其他靶向药物如瑞格菲尼、卡博替尼和雷莫芦单抗等也已成为晚期肝癌的二线治疗方案。而我国利用传统药物组成的FOLFOX全身化疗方案进行的EACH研究结果显示，其治疗肝癌效果仍不理想，未达到主要研究终点OS（6.40 个月比4.97个月，P=0.07）［26］。

HAIC概念由日本提出后，于1995年在日本医院大规模开展［27-29］。目前主要使用干扰素+5-氟尿嘧啶（IFN+5-FU）、低剂量5-FU+CDDP和单用顺铂等不同的联合化疗方案［30］，但仍未寻找出更有效的联合策略。随着小分子靶向药物进入临床使用后，也开展过SCOOP-2和SILIUS等局部灌注联合全身使用靶向药物的前瞻性临床研究［31-32］，但均未达到延长患者生存期的理想终点。相反，局部反复灌注细胞毒化疗药物导致了严重的全身毒副作用。因此有学者针对此种联合治疗中HAIC所发挥的作用提出质疑［33］。日本的原发性肝癌调查结果显示，患者主要治疗方式的选择仍为外科手术切除、局部消融和TACE，HAIC的使用占比已降至不足5%，且逐年降低，其主要适用于肝功能较差、病灶累及多个肝叶的患者，但术后完全缓解率不足5%［29， 34-35］。

在一项索拉菲尼和HAIC治疗晚期肝癌合并门脉主干癌栓的疗效研究中，HAIC组的TTP和DCR均高于索拉菲尼组（6.2比2.1， 76% 比37%，均P＜0.05），但两组间生存期差异无统计学意义（10.0个月比 6.4个月，P=0.139）［36］。Song等［37］也得出类似结论，即HAIC与索拉菲尼治疗晚期肝癌合并门脉癌栓的患者具有相似的OS和TTP。Choi等［38］的一项前瞻性研究中，共纳入58例合并门脉癌栓的晚期肝癌患者，其中29例行HAIC治疗，剩余患者行索拉菲尼治疗；HAIC组的OS和TTP均高于索拉菲尼组（14.9个月比7.2个月， 4.4 个月比2.7个月，均P＜0.05），HAIC组和索拉菲尼组客观应答率分别为27.6%和3.4%。